Die Juristin DeWitt Clinton hat an der Columbia University Rechtswissenschaften studiert und 1786 ihren Abschluss gemacht. Im Jahr 1790 wurde er privater Sekretär seines Onkels George Clinton, des Gouverneurs des Bundesstaates New York und später Vizepräsident der USA. Wenig später wurde er Mitglied der Demokratischen Republikanischen Republik, für die er von 1797 bis 1802 in der New York State Assembly war.
Diesen Platz gab er 1803 auf, weil er mit den Lebensbedingungen im neuen Washington, D.C., nicht zufrieden war und New Yorker Stadtpräsident wurde. Clinton diente damit drei Amtszeiten: von 1803 bis 1807, von 1808 bis 1810 und von 1811 bis 1815, war außerdem Abgeordneter des New York State Senats (1806-1811) und Vize-Gouverneur (1811-1813).
Clinton war 1812 als Protestant gegen Präsident James Madison vom Flügel der Demokratischen Republikaner, der sich einem nicht allseits populären Kampf gegen Großbritannien widersetzte, und wurde von der Föderalen Gruppe befürwortet, die zwar keinen Kämpfer benannte, Rufus King aber nicht daran hinderte, als realer Féderalist zu kandidieren und Clinton ein paar Abstimmungen zu machen.
Bei der Wahl wurde er vom Amtsinhaber besiegt; Clinton und sein Kandidat für das Büro des stellvertretenden Vorsitzenden, Jared Ingersoll, bekamen nur 89 Stimmen im Electoral College, Virginia und Elbridge Gerry auf der anderen Seite 128. 1816 wurde Clinton in die American Academy of Arts and Sciences aufgenommen. DeWitt Clinton war von 1817 bis 1822 und von 1825 bis zu seinem Tode im Jahr 1828 Statthalter von New York.
Er war in dieser Eigenschaft am Aufbau des Erie-Kanals beteiligt, der die Great Lakes mit dem Budson Rivers im Staat New York verbind. 1825 eröffnete Clinton den Grachten. Der Rückgang der Beförderungskosten zwischen dem Eisacktal und dem Atlantik durch den Verkehr auf dem neuen Graben hat die Besiedlung des Gebietes um die Großen Seen beschleunigt, weshalb mehrere neue Städte dort auch als "DeWitt" oder "Clinton" bezeichnet werden.
Von 1805 bis 1809 war er im US-Repräsentantenhaus des Staates New York tätig. Die Künstlerin DeWitt Clinton verstarb im Jahr 58 Jahre in seinem Haus in Albany und ist auf dem Green Wood Cemetery in Brooklyn beigesetzt. Mehrere geografische Standorte sind nach Clinton genannt. DWitt Clinton und Amos Eaton: Geologie und Elektrizität im frühen New York.